Игра продолжает историю космодесантника ордена Ультрамаринов Деметрия Тита, протагониста Warhammer 40,000: Space Marine. Действие разворачивается в начале 42-го тысячелетия, в Эру Неодолимости. После возвращения Робаута Жиллимана, примарха Ультрамаринов, Империум Человечества развернул общегалактическую кампанию — Неодолимый крестовый поход, цель которого — отвоевать потерянные миры у врагов.