Сюжет вращается вокруг двух протагонистов: Аналитик ФБР Грейс Эшкрофт отправляется расследовать серию загадочных смертей в заброшенном отеле Wrenwood в руинах Раккун-Сити — том месте, где восемь лет назад была убита мать героини, Алисса Эшкрофт. Правительственный агент Леон С. Кеннеди ведёт собственное расследование на Среднем Западе — изучает серию инцидентов, связанных с доктором Виктором Гидеоном, бывшим сотрудником «Амбреллы». После банкротства этой компании он выкупил медицинский центр и годами проводил там сомнительные эксперименты.