Действие игры происходит в 2018 году, через семь лет после Infamous 2, где главным героем был Коул Макграт. Предыдущая часть закончилась тем, что Коул пожертвовал собой, чтобы вылечить человечество от Лучевой Чумы и уничтожить Зверя.