Действия Wolfenstein 2: The New Colossus начинаются там, где заканчиваются события предыдущей части. Америка. 1961 год. Фашизм одержал верх во Второй Мировой Войне. Во всём мире правит Рейх. Он решает, кто и что будет делать. Женщины стали ресурсом для удовлетворения мужчин, свободные руки российских людей и многих американцев используются для добычи ресурсов. Небольшие повстанческие группировки пытаются бороться, но сил Рейха слишком много.