Игра рассказывает о борьбе человечества с древней цивилизацией разумных машин — Жнецами — и их влиянии на галактику.
Главный герой — капитан Шепард, который становится Спектром — специальным агентом на службе межзвёздного совета Цитадели. Вместе с группой соратников, как землян, так и инопланетян, он посещает различные области и звёздные системы Млечного Пути. Для борьбы против Жнецов — древней цивилизацией разумных машин, которые циклично уничтожают цивилизации и спектра предателя - изменника Сарена Артериуса.